Blood：去甲基化外科手术失败后，MDS应如何外科手术？

去四组蛋白用药 （HMAs） 普斯陶细胞核子磷酸和地西他平野是水肿水肿精神状态综合征（MDS）的常规药物，偏高毒 、可诱导肾脏学提升（HI）和延长中都年高血压肉食动物，但很难消除克林，如不与胚胎发育干蛋白质重制（HSCT）协同亦很难兴愈MDS。诊断实践中都，HMAs有药物自由基并能长期维持药物自由基的MDS 高血压不足一半，上会只能维持6-24个月底，病况恶化难兴高血压的肉食动物长达。法国Santini教授在BLOOD杂志以4份病唯展开了对HMA受挫MDS药物的简略阐述。病唯1----无癌症情况，如何药物HMA受挫高血压？（高危MDS）高血压女，70岁，IPSS中都危II MDS，伴多系水肿精神状态（三体8和18%水肿【BM】独有蛋白质，SRSF2和ASXL1表型），参与癌症不感兴趣8长周期常规浓度普斯陶细胞核子磷酸+艾曲波姆药物，结果中都性粒蛋白质增大，血栓无提升，水肿独有蛋白质轻度增大，高血压无并发症，一般长等待时间好。后期随访注意到外周血独有蛋白质4%，水肿成果为30% 独有蛋白质。当时并无系统性癌症，高血压Sorror总分＜3，亦无匹配HLA供者。2个月底后，该高血压显现出来严重血栓增大，不感兴趣半所谓重制，重制从前尚未药物，行萘达拉平野+白消安+噻替派来程序中。重制成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无才可麦考酚醇、环细胞核子素和环磷酰醇药物。2个月底内，该高血压血蛋白质计数恢复正常，水肿内无独有蛋白质，Karnowsky总分90%。该高血压HMA受挫后成果为AML，以年老且传染病尚未遏制长等待时间下不感兴趣重制药物，其后授予16个月底肉食动物。因此，很或许思考重制在此类高血压中都的依赖于性。病唯2----无癌症情况，如何药物HMA受挫高血压？ （偏高危MDS）高血压女，80岁，病人MDS伴多系水肿精神状态，三体8，4% BM独有蛋白质，IPSS INT-1，IPSS-R 中都危，偶而才可病人。红蛋白质生成刺激剂（ESA）药物2个月底单方，下定义惧怕兴，不感兴趣普斯陶细胞核子磷酸100 mg/m2皮射3个月底，无HI，不感兴趣9个月底常规浓度普斯陶细胞核子磷酸药物，传染病稳定12个月底后Hb和ANC其后增大，疑成果，水肿穿刺及前列腺见水肿水肿极度减偏高，但独有蛋白质尚未增加，蛋白质免疫细胞学见三体8，取而代之注意到del5q，予即刻红素药物，Hb在此期间正常后又才可病人药物。雷那度醇10mg/d药物6个月底后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血栓160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功更为严重受损。偏高可能性MDS心血管传染病高血压对ESAs药物有自由基才可要几周等待时间，用作HMA从前非常少才可药物8周，HMA受挫后要再正因如此面指标水肿及蛋白质免疫细胞学，显然都会有原先注意到。长期HMAs药物较少诱导水肿偏高水肿，精神状态克林水肿使得靶向药物有了机都会。HMAs药物监管HMAs药物中都才可进行时监管以尽量避免药物受挫，还包括准确的用药浓度、用作拟议、指标等待时间和一致细菌性下定义等。上文中都的病唯2过就有地表明了药物受挫。指标等待时间MDS药物自由基的事与愿违指标结果不宜在常规浓度地西他平野20mg/m2/d×5天 每4周，或普斯陶细胞核子磷酸75mg/m2 /d×7天 每4周，非常少6长周期后，过就有指标显然尚未能检测出显然显现出来的药物自由基，而HMAs药物自由基以外在4－6长周期时授予，也有显然更晚。过就有停止药物可致药物自由基快速剥夺，其后HMAs药物上会单方。HMA药物期间才可紧密随访，上会只才可简单检测否其后暴发严重血蛋白质增大和/显现出来独有蛋白质。水肿指标每隔≥6个月底，如有疑成果可提就有指标。浓度和用作拟议虽然几种HMAs用量和用作拟议已进行时过指标，但各研究工作得出的结果互为矛盾，且依赖于大型随机研究工作数据。加强HMA药物一线药物时，经验性将HMAs与其他用药如遗传物质去与此相反酶类固醇、来那度醇或蛋白质物协同，对结果并无显著提升依赖于性。目从前有3期研究工作将HMAs与pevonedistat或venetoclax协同主要用途一线药物MDS。HMA细菌性下定义即使HMA药物拟议准确、药物更多，仍都会暴发药物受挫：（1）原发细菌性：药物后无HI，成果为AML（＞20% BM独有蛋白质），或成果为更高危MDS，或药物4-6长周期传染病仍为稳定，或水肿偏高水肿且正因如此血蛋白质增大；（2）继发细菌性：初始授予药物自由基 （CR、mCR、PR、HI）并维持药物，无药物中都断或药物每隔＞5周，显现出来上述任何表现即为细菌性。无论是偏高危还是高危MDS，普斯陶细胞核子磷酸或地西他平野药物原则上可显现出来细菌性，细菌性后药物或许必要性研究工作，但HMAs细菌性选择性尚不一致，如果去四组蛋白是HMAs主要依赖于性选择性，就才可众所周知关注表观闭环。DNA四组蛋白DNA去四组蛋白或可能都会四组蛋白的系统与HMAs药物自由基依赖于系统性性，Santini教授认为CMML地西他平野药物自由基可通过两条线四组蛋白区域内（DMRs）预见是细菌性或药物敏感。DMRs并非位处启动子，而是位处增强子和基因间区域内，原发和继发HMA细菌性的表观免疫细胞学扭转否相同有待必要性属实。研究工作辨识，胚胎发育从前体蛋白质（HPC）长周期惯性与普斯陶细胞核子磷酸原发细菌性有关，由整联蛋白a5信号简而言之细胞内，这显然已是药物抗肿瘤。HMAs即便理论上也很难扳倒克林胚胎发育，但可恢复偏高表型负担HPC的功用性胚胎发育，主要是因为扭转了HPC亚克林结构。蛋白质再生酶和膜河运子受累也可严重影响HMA药物自由基，推断与蛋白质-三磷酸消化有关，进而导致地西他平野+细胞核子磷酸脱氨酶类固醇的不宜用。HMAs药物自由基和体表型90%的MDS授予性体表型都会严重影响表观免疫细胞学、驱动MDS病理生理学和HMA药物自由基/细菌性。TET2表型与DNA可能都会四组蛋白和HMA药物自由基系统性，但与OS就其。DNMT3A表型与去四组蛋白同时共五存时仅与HMA 药物自由基系统性，所以DNA四组蛋白为数是表型严重影响HMA危险性的理由。ASXL1表型可预见药物自由基不佳和OS，TP53表型同的集与缺失结果系统性。10天的地西他平野药物可诱导所有TP53表型病唯的药物自由基，辨识HMA敏感显然与TP53功用受损有关。特异体表型不严重影响HMAs的药物协调，但可定时换用更强或较弱的药物意图或是共五存剪接体表型时换用特异性类固醇药物。病唯2有ASXL1表型，重制显然是最佳可选择。药物自由基预见预见药物自由基和HMAs后肉食动物最重要，可以调整个体化的挽救性药物。最近有人提出批评HMA受挫后预见结果的方法，即HMA后三维，包涵６个函数：年纪、一般长等待时间、适合于蛋白质免疫细胞学（＞3个精神状态）、水肿独有蛋白质＞20%、血栓计数和病人依赖于。该三维虽已被属实，但不宜用尚不广泛。该三维将HMA受挫MDS高血压分为偏高危和高危，中都位OS分别为11.0和4.5个月底。HMA受挫监管HMA受挫后的药物可选择很少，提拔癌症，如果很难系统性研究工作则换用正因如此力支持药物、即刻红蛋白质生成用药（ESAs）、HSCT、高或用药药物、来那度醇和扭转去四组蛋白用药药物依次。药物受挫后进行时原先药物协调时，必才可进行时完善的诊断检查、与高血压和其看护者充份讨论、一致高血压个人可选择、消极态度和无意。最佳正因如此力支持药物还包括ESAs、即刻血栓生成用药，可保证原则上病唯的境遇偏高质量和肉食动物，众所周知适主要用途长等待时间差或有严重并发症高血压。病唯2年纪虽大，但长等待时间好且坚持药物。HSCTMDS高血压多有约70岁，有合并症且极度尚未能控制，仅小原则上适合重制，即便供者可选择更广泛、程序中拟议可能性较少年时代亦如此，但HMA受挫后行HSCT的确可延长肉食动物。回顾性统计分析辨识，3年无病况恶化肉食动物亲率为23.8%，但TP53表型者在HSCT后肉食动物较差、病况恶化较就有，因此必才可各种因素此类高血压重制的可能性与受惠。高浓度药物强AML的集药物主要用途HMA受挫后MDS亦有报导，中都位肉食动物8.9个月底。近有研究工作报导，307唯MDS，31 %IPSS偏高危四组，HMA受挫后得到阿糖细胞核子磷酸+蒽环类用药（7+3）、中都高浓度阿糖细胞核子磷酸或蛋白质类似物药物，中都位OS 10.8个月底，ORR 41%。缺失预后因素还包括缺失蛋白质免疫细胞学、年纪≥65岁和中都浓度阿糖细胞核子磷酸，常规浓度溴法拉平野药物HMA受挫MDS时有毒更大。用药药物HMA受挫后用药皮下ARA-C药物尚未必强于正因如此力支持药物，依赖于药物自由基，中都位OS为7.4个月底。ARA-C与其他用药协同亦无较差结果，但协同用药溴法拉平野时ORR较宽44%，OS为10个月底。来那度醇偏高危MDS对ESAs和HMA 药物细菌性/难兴时，可回避雷那度醇，即便普斯陶细胞核子磷酸受挫后，雷那度醇也可较差低剂量，但在非del5q的MDS只有12%的红系提升，OS87个月底。HMA受挫高危 MDS中都，雷那度醇在del5q高血压有较差药物自由基亲率（40%），甚至较宽CR。高浓度雷那度醇可诱导33%HMA 难兴MDS达mCR。病唯2有del5q克林，普斯陶细胞核子磷酸药物有自由基，虽有血蛋白质增大，但独有蛋白质＜5％。序贯用作去四组蛋白用药由于HMA受挫后或中都年或身体长等待时间不佳者依赖于系统性癌症，因此可回避换用其他去四组蛋白用药药物，但结果尚未必很好，如下文病唯4所示。小型研究工作辨识，普斯陶细胞核子磷酸受挫后地西他平野药物自由基<30%，但这些研究工作对HMA细菌性下定义尚未必精准。普斯陶细胞核子磷酸和地西他平野依赖于性选择性有些微各不相同，证据定时普斯陶细胞核子磷酸只有插进DNA时才有药物依赖于性，与地西他平野依赖于性选择性有重叠。所有病唯原则上辨识，当第二种HMA序贯用作时，延长HMA药物等待时间可增加药物自由基。病唯3----HMA受挫后如何可选择癌症？高血压男，74岁，病人MDS-EB II和IPSS-R高危，得到普斯陶细胞核子磷酸24个月底，无肾脏和蛋白质免疫细胞学自由基，检查和水肿见20%独有蛋白质，核子型正常。高血压PS 2，无体表型，投身于guadicitabine3期研究工作，对照四组为用药ARA-C。高血压分入guadecitabine四组，60mg/m2共五5天，皮射，每28天一长周期。药物低剂量较差，有一定水肿依赖性，无其他有毒。原先去四组蛋白用药HMAs是首类可提升MDS结果的用药，随后不断显现出来了原先去四组蛋白用药。Guadecitabine（SGI-110）将地西他平野与脱氧鸟磷酸相结合，体内消除等待时间更长，对取而代之发AML和高危 MDS有药物依赖于性。２期研究工作结果可行性辨识对HMA受挫后MDS有一定，有毒与常规HMAs重叠。取而代之药ASTX727将细胞核子核子巯基核子磷酸脱氨酶与地西他平野相结合，可延长地西他平野稳定性，1期研究工作中都药物HMA受挫MDS，ORR32%。病唯4----HMA受挫后如何可选择癌症？高血压女，70岁，病人MDS-EB II，12长周期常规浓度普斯陶细胞核子磷酸药物后剥夺药物自由基，高血压长等待时间不佳，外周血独有蛋白质20%，得到3长周期地西他平野20mg/m2 /d×5天药物，病况无提升，接下来1长周期用药ARA-C后显现出来而今梭状芽细胞核子杆菌细菌感染，随后转化为肺炎，WBC 140000/µL明显有所增加，外周血独有蛋白质63%，Hb 6.8 g/dL，血栓39×109 /L，得到羟基丙酸2000mg/d增大白蛋白质。表型统计分析注意到IDH2 R172K表型，投身于癌症，分入恩西由此可知 100mg/d，28天一长周期药物四组，此时羟基丙酸药物已2周，因细菌感染抗菌素药物。恩西由此可知药物8周后WBC恢复正常，外周血独有蛋白质4%，血栓正常，药物中都无分化囊肿，偶而仍才可病人，水肿独有蛋白质13%，多为髓系蛋白质，虽有水肿精神状态，但亦有棒状和成熟粒蛋白质。HMA受挫时再指标很有必要，显然都会注意到原先药物抗肿瘤。靶向药物IDH2和IDH1类固醇恩西由此可知（AG-221）是药物可选择性的表型IDH2类固醇，IDH2表型见于＜10%MDS，恩西由此可知对MDS有即刻分化依赖于性，ORR40-50%，FDA审批其药物具IDH2表型的病况恶化AML。病唯4高血压投身于3期研究工作，换用IDH1类固醇Ivosidenib药物。虽然MDS伴IDH1/IDH2表型病唯依赖于，但类固醇却可产生很高的药物自由基亲率。有关恩西由此可知药物MDS的研究工作仍在进行时中都。剪接体依赖性用药MDS常有剪接体基因表型，表型/表型和预后间有较差系统性性，因此是非常很好的药物抗肿瘤。RNA剪接依赖性的有毒自由基（主要是眼睛有毒）在E7107的研究工作中都非常一致，但H3B-8800（SF3B复合物闭环剂）的研究工作中都却很难注意到系统性有毒。上半年性二项研究工作属实，TGFβ类固醇luspatercept和sotatercept药物IPSS-偏高危MDS（ESA和HMAs难兴）有很好的诊断活性。BCL2依赖性Venetoclax （ABT199）是药物BCL2类固醇，主要药物慢性淋巴蛋白质肺炎，排泄对高危MDS的从前体蛋白质有即刻凋亡依赖于性，与用药药物或HMA协同可理论上药物病况恶化AML和MDS，对多线药物高血压ORR21%。Venetoclax协同普斯陶细胞核子磷酸或地西他平野药物中都下半年兴AML，CR亲率61%。上述结果增进了venetoclax药物HMA受挫MDS的研究工作。多酪氨酸依赖性Rigosertib （ON- 01910.Na）可诱导Polo的集酪氨酸、Akt和PI3酪氨酸活性。研究工作辨识可增大病况恶化难兴 MDS的水肿独有蛋白质，与最佳正因如此力支持药物相比，可提升HMAs受挫MDS高血压的OS。免疫细胞药物免疫细胞均会PD-1/PD-L1和CTLA-4严重影响T蛋白质再生和抗免疫细胞，PD-1和CTLA-4在 MDS过表示，众所周知是HMA受挫后。因此有癌症正在指标免疫细胞均会类固醇药物HMA受挫MDS，如德瓦鲁霉素、伊匹霉素、纳武利成之霉素 、阿替利凤霉素和姆博利凤霉素。普斯陶细胞核子磷酸和地西他平野降至免疫细胞均会分子表示，上述HIV单药或与HMAs协同药物MDS辨识了一定药物活性，事与愿违结果仍才可等待。取而代之药物脂质体阿糖细胞核子磷酸和CPX-351已获FDA审批药物继发AML和MDS，能提升低剂量性和理论上性，可回避主要用途HMA受挫MDS的药物。其它药物意图为了维持对HMAs的药物自由基，不宜回避HMAs维持药物或投身于协同用药以抛开继发细菌性， 如雷那度醇对普斯陶细胞核子磷酸药物自由基剥夺高血压有药物依赖于性，但其他用药都无显著。篇章HMA受挫后病况恶化/难兴MDS高血压不宜回避积极参与癌症，同时得到紧密随访，因为无论药物否理论上，都可通过正因如此力支持药物提升病况，此外要与高血压及其看护者简略讨论癌症的细节，以增加高血压药物依从性。目从前有很多研究工作用药主要用途HMAs受挫 MDS的药物，虽然原则上辨识了药物潜力，但以外仍有待必要性指标。HMA药物受挫MDS 高血压的结果较差，极少药物可选择，因此要有利于一线HMA药物监管，得到准确的浓度和维持药物，显然都会增大细菌性暴发。HMA受挫后不宜根据蛋白质免疫细胞学和分子学可选择必要性个体化的靶向药物。独有原文：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.