Science：华人张锋发明全新的mRNA疫苗递送方法，都未成为划时代技术

mRNA替代疗法被指出可以消除一切肽质层面的病症。亦同，来自美国麻省理工学院的华人社区生物学家、著名CRISPR架构技术开创者张锋副教授随同的研究工作开发团队，研制出了一种全一新RNA寄送游戏平台，可向细胞壁提供底物替代疗法。这个名为SEND（系统性可抑制衣壳化的细胞壁寄送）的控制技术系统对并能封装和寄送相异的RNA用药性，朝着不够人身安全、有针对性地传达基因组编辑系统对和其他底物替代疗法迈出了重要一步，都未为基因组替代疗法随之而来新突飞猛退。涉及研究工作研究成果登载在20日的《Science（生物学）》华尔街日报上。

以前，RNA 制剂用作的局限性都未被打破。“生物医学界长期在研制出超强大的RNA底物替代疗法，但以正确地和高效的方式将它们传达给细胞壁仍是具有下一场性的。”张锋坚称，SEND都未克服这些下一场。

来自麻省理工学院的华人社区生物学家张锋副教授随同的研究工作开发团队，出乎意料研制出了一种全新RNA寄送游戏平台——SEND。SEND 以消化系统内天然长期存在的 RNA 运输工具肽 PEG 10 依此，通过对 PEG 10 肽透过改造就可以将相异的 RNA 装载到相异的细胞壁或器官。由于是天然长期存在于消化系统当中的肽质，该游戏平台相较于其他 RNA 寄送方式可以必要避免飞翼的抗体奇袭。

该研究工作以“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”专题，登载在最新一期的 Science 华尔街日报上。

（比如说：Science）

对于这一研究工作结果，CRISPR基因组编辑架构技术的先行者、Broad研究工作所架构研究工作团体、McGovern研究工作所研究工作员张锋坚称，“生物医学界长期在研制出超强大的底物替代疗法，但是如何将它们正确地必要的传达给小分子壁，仍旧具有下一场性。而 SEND 都未克服这些潜在的下一场。”

迄今为止港交所的小底物用药性，绝大部分的靶标都是肽质，这一策略在即使如此数十年来也随之而来了大量好药性和必要成分，据信，接近 99%的口服用药性媒介的是致病肽。

但必要成分研制出其他部门对此却并不满足。首先，不少肽质无“可成解毒”，这仅仅很难对其研制出具有抑制性的小底物；其次，肽只占去了原核生物文档的非常少部分。生物的原核生物当中，只有 1.5%的氨基酸字符了肽质，和病症涉及的肽不够是只占去其当中的 10-15%。毫无疑问，如果小底物用药性的抗癌药性物能超越肽质，将给必要成分研制出随之而来一新突飞猛退。

RNA 就是这样一种潜在的抗癌药性物。在较长时间细胞壁当中，RNA 具有重要的激素——mRNA 空投了基因组的生物体，指导肽质的合成；非字符 RNA 则调控基因组的表达。

媒介RNA也具有多种优点：由于正处于肽质的中下游，媒介 RNA 都未直接对肽质的翻译成本透过上调或降到，消除肽“不可酯类性”的难题；RNA 在生物原核生物当中极为丰富，产生非字符 RNA 的氨基酸不够是占去到了原核生物的 70%，丰度比字符肽质的氨基酸高出一个总能量。

然而在既往的几十年时有，由于 RNA 底物难以裂解，在肝细胞同位素很短，长期被指出未能成为“用药性用药性”。

直到近年来，随着架构技术突飞猛退以及安全性化学的改退，同位素短的 RNA 底物反而成为了临床新宠，逐渐吸引了同业的注意，退入暴发增长阶段。

作为一种新型替代疗法，RNA 用药性的研制出比高、生产工艺简单、成本低、功效超强、火力发电兼并迅速、人身安全性不够好，这是其天然的军事优势。例如，疫情期时有，新冠流感病毒 RNA 制剂的研制出在得不到流感病毒基因组氨基酸后数天这样一来就完成了，其也得不到了真实世界数据的的测试。

迄今为止，RNA 替代疗法的运用无疑格外广阔，仅限于制剂、抗体用药性、单抗用药性替代、肽用药性替代、辅助生殖等等。理论上，一切肽质层面的病症都可以通过 RNA 替代疗法用药性。

RNA用药性的最大障碍：寄送

虽然 RNA 用药性的运用无疑非常广阔，但是迄今为止 RNA 用药性的研制出也接踵而来着一个巨大的下一场，那就是 RNA 寄送的原因。

大分子用药性想要退入肝细胞，主要有不限3个难关：大分子的底物量和带电使其不亦会自由通过小分子；RNA 难以被血液和组织起来当中 RNase 酶裂解，被血液和肾脏快速清除和被抗体系统对辨别；退入细胞壁后 “坎” 在内吞小体当中未能发挥系统。

以上几点让 RNA 用药性拓展接踵而来的架构技术障碍——用药性寄送，长期没有人得不到消除。迄今为止，消除寄送原因主要有两个方式：一个是改造大分子底物，让其稳定并逃离抗体系统对的辨别；另外一个就是利用用药性链路系统对，比如说脂类碳纳米管胶体（LNP）和媒介流感病毒。

示意图 | mRNA 用药性的脂类碳纳米管胶体寄送途径（比如说：Nature）

碳纳米管脂类体寄送 RNA 的数学模型迄今为止还不全然清楚，但是通常指出，碳纳米管脂类体通过非共价依赖性和细胞壁膜混合并通过内吞作用被摄取，退入细胞壁后 RNA 逃离内吞小泡，被释放到细胞壁内当中表达靶肽。碳纳米管脂类体还可以通过相反的胞吐作用被排出细胞壁外，这也是通过碳纳米管脂类体透过 RNA 给药性须要注意的点。

迄今为止 RNA 还是主要依靠碳纳米管制剂寄送，而由于碳纳米管脂类体的限制，所以迄今为止RNA替代疗法仅适合血液、脾脏媒介用药性，其他组织起来难以媒介。同时，mRNA 用药性过膜性低也导致出现有过之而无不及的个体相异，如果用药性过膜性是 1%，那么 1% 的个体相异亦会导致两倍必要用药性浓度相异，但如果过膜性是 50%，那么 1% 的个体相异则不够为重要。

以前同业的策略是，首先可选择制剂这样人身安全窗口小得多的项目，但如果缩小到不够复杂抗癌药性物，同业须要发现可受控用药性接收者的生物标记。

打破RNA用药性困境

PEG 10 肽天然长期存在于消化系统内，由来一种类似流感病毒的遗传积体电路——“脱氧核糖核酸质体”。PEG 10 肽在数百万年前被结合退生物起源的原核生物当中，随着时时有的推移，PEG 10 已与生物原核生物合为一体，在消化系统内发挥重要的系统。

在此之后，研究工作其他部门辨认出，另一种脱氧核糖核酸质体引申肽 ARC 可以形成流感病毒样结构，并加入细胞壁时有 RNA 的转移。这一研究工作结果表明，脱氧核糖核酸质体涉及肽或许可以作为 RNA 寄送游戏平台用于 RNA 替代疗法，但是在此之后生物学家尚未出乎意料利用 ARC 肽在哺乳类动物细胞壁当中装载 RNA。

为了全面探索脱氧核糖核酸质体肽的系统，张锋副教授随同研究工作开发团队对生物原核生物当中的脱氧核糖核酸质体肽透过了系统对的搜索，寻找潜在可以运输工具 RNA 的肽质。

初步分析方式显示，生物原核生物当中有 48 个基因组有可能字符了脱氧核糖核酸质体肽。其当中，有 19 当中肽质同时长期存在于小鼠和生物当中。

在体外研究工作当中，研究工作其他部门辨认出，脱氧核糖核酸质体肽 PEG 10 是一种高效的 RNA 媒介肽。相比于其他脱氧核糖核酸质体肽，PEG 10 在哺乳类动物细胞壁内精准度不够超强，且本身就加入 RNA 运输工具。

随后研究工作其他部门在 PEG 10 肽的 mRNA 当中发现了辨别和成品 RNA 的底物氨基酸。通过对 FEG 10 肽 mRNA 底物成品氨基酸，以及 PEG 10 肽透过粘贴，研究工作其他部门试示意图让 PEG 10 肽可空投相异的 RNA，并媒介相异的细胞壁。

最终，研究工作其他部门研制出了两种相异肽粘贴的 PEG 10 肽，并在细胞壁试验当中充分利用小分子壁 RNA 寄送。

示意图 | mRNA 用药性通过 SEND 引入到病危细胞壁当中，充分利用病症用药性（比如说：McGovern Institute）

对此，张锋副教授坚称，“我们的研究工作表明，通过对 PEG 10 肽的 RNA 成品组件和辨别组件透过改造，理论上就可以针对相异的病症用药性提供一个模块化的游戏平台。”由于 SEND 游戏平台所用的 RNA 媒介均比如说于肝细胞天然肽自，这仅仅这一系统对不亦会触发飞翼抗体反应，不良反应大大提高。未来，SEND 架构技术或将替代碳纳米管脂类体和流感病毒媒介，成为最适合基因组编辑替代疗法的媒介。

下一步，该开发团队将亦会在类动物肝细胞测试 SEND，并全面设计和研制出不够多的脱氧核糖核酸质体肽，以立刻将不够多的 RNA 寄送至各个组织起来和细胞壁。

原始典故：

Segel M, Lash B, Song J, Ladha A, Liu CC, Jin X, Mekhedov SL, Macrae RK, Koonin EV, Zhang F. Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery.Science. 2021 Aug 20;373(6557):882-889