倡议抗病毒逆转录HIV诊疗（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制起到HIV-1在产妇外周血中会的HIV负重进而极大程度上减缓麻风病产妇的寿命，但HIV-1藏身特（latent reservoir）的存在使得HIV在强大的药物治疗法压力下仍此后持续染病（persistence），所以如何彻底清除HIV-1藏身特已成为当当年医治麻风病的首要障碍。近年来研究者人员着力HIV-1表征医治（functional cure）的方法，旨在通过完全相同途径逐步缩减并终于清除体内HIV藏身特，从而使得产妇在重启cART后，HIV负重能得到长期控制而不时有发生回弹。这其中会最具潜力的方法之一特指“shock and kill”，即通过开发和应用于高效低毒的藏身逆转因子（latency reversing agents， LRAs）起到于藏身特肝细胞中会的HIV-1当年HIV（provirus），使得静息静止状态的藏身特肝细胞能够再次大量拷贝HIV，倚靠致肝细胞出血畸变（cytopathic effects， CPEs）及免疫需要的话终于此后曾受伤并清除。
然而，研究者注意到被给予首肯的LRAs虽然能在体外和体内有效地起到于藏身的HIV-1，但藏身特肝细胞并没能得到减少。换言之，单纯仅靠LRAs以缩减藏身特的策略存在理论和/或应用于上的不足。之后的研究者注意到，HIV-1藏身染病的肝细胞存在一套特有的机制以抵抗病毒杀曾受伤力，从而稳定了HIV藏身特的存在。因此，寻求HIV-1如何调控肝细胞通路以减少其存活性（viability），以及如何缔造此种调控，对于有利于优转化“shock and kill”表征医治策略至关重要。
亦同，Science Advances在线撰写了英美两国宾夕法尼亚州加利福尼亚大学Wexner教学医院Jian Zhu教授团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一笔记 Dawei Zhou）。研究者注意到，肝细胞存活及肝细胞周期调控激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固藏身染病肝细胞以免曾受杀曾受伤力不可或缺起到不可或缺调控起到。
作为肝细胞有性生殖重要的“哨点”原子（checkpoint），PLK1在非分裂肝细胞中会的功能，偏爱是参予调控肝细胞存活与抗病毒凋亡方面同样完全相同寻常。Jian Zhu团队注意到，HIV-1通过初始染病（de novo infection）和藏身起到于（reactivation from latency）两种HIV拷贝方式外能显着减少PLK1在HIV-1天然靶肝细胞——原代CD4+ T肝细胞中会PLK1的肽表达量，同时注意到HIV-1 Nef肽参予了PLK1的肽调高。研究者人员有利于揭示了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）回波通路调高PLK1的肽技术水平。后续研究者证明，HIV-1内源性的PLK1肽技术水平减少得益于促进了肽的SUMO转化（SUMOylation），同时抑制起到了泛素转化（ubiquitination）以及肽酶复合体（proteasome）参予的降解。SUMO转化PLK1时有发生入核并在核内聚集，稳定并减少肽技术水平的同时也增强了肝细胞存活回波（cell survival signaling）。
在此新的，研究者人员注意到通过药物依赖性PLK1以及敲低PLK1表达外能有效地促进HIV-1抑制的肝细胞死亡，而在有缺陷HIV-1拷贝的肝细胞里，PLK1的依赖性与敲低外不曾造成明显肝细胞死亡。此结果表明PLK1的存在阻碍了HIV-1拷贝所诱发的CPEs，而缔造此种阻碍，HIV此后有效地地抑制肝细胞杀曾受伤力。有利于的研究者表明，倚靠LRAs以起到于藏身的HIV-1，PLK1的药物依赖性能够明显减少HIV-1阳性产妇外周血静息CD4+ T肝细胞（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1藏身特的主要据点）中会HIV藏身特的容量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1参予减少藏身肝细胞生存能力，抵抗病毒肝细胞死亡，稳定藏身特方面不可或缺起到重要的调控起到，而依赖性PLK1则可有效地特别设计HIV-1藏身特肝细胞的清除，这对今后有利于环绕着HIV-1表征医治研究者不可或缺起到了积极的指导起到。
毫无疑问，虽然HIV-1不是一种毫无疑问的致癌HIV（oncovirus），但麻风病产妇由于免疫缺陷，易诱发导致数以百计麻风病界定性癌症（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、原发性神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非早先淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括肺癌（lung cancer）、肝癌（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非麻风病界定癌症（non-ADCs， NADCs）。研究者注意到绝大部分上述癌症值得注意有PLK1的异常调高，而PLK1现今已作为重要的癌症治疗法靶点来进行胺研发和诊疗干预。因此，本研究者的另一个引人注目在于揭示了对于麻风病产妇，倡议PLK1胺与cART进行治疗法的潜在可行与重要意义。即使如此但会PLK1胺一方面能够缔造HIV-1藏身肝细胞抵抗病毒杀曾受伤力的固有机制，特别设计藏身特肝细胞的清除，另一方面也会遏制癌症的加剧与死灰复燃，不可或缺起到一箭双雕之消炎。因此，今后的研究者应着眼于体内检验及诊疗测试（clinical trials），评估PLK1胺与cART倡议常用的有效地性。
英美两国宾夕法尼亚州加利福尼亚大学Wexner教学医院病理系Jian Zhu教授为本文通讯笔记。哈佛大学研究者员Dawei Zhou为本文第一笔记。卡罗莱纳大学纽约市分校Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯癌症研究者所Jun Qi以及诺华（剑桥）生命科学研究者院Jay Bradner参予合作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
相关新闻
上一页：于明治下垂
相关问答
